Virginija Karrenbauer sammanfattar från ACTRIMS/ECTRIMS 2020.
Prof. Xavier Montalban öppnade parallella sessioner ”Pharmacological management of progressive MS” på eftermiddagen fredagen den 11 september, med den första föreläsningen ”Management of Progressive MS with approved DMT”. Multipel skleros är en ledande orsak för icke traumatiskt neurologiskt handikapp hos unga vuxna individer. Hos de flesta patienter startar sjukdomen med skovvis förlöpande form (RRMS), som senare kan gå över till sekundär progressiv MS (SPMS). Ungefär 10% av samtliga MS patienter har aldrig skovvis förlöpande fas, och ackumulerar sakta handikapp utan skov från insjuknandet . Denna form kallas primär progressiv MS (PPMS). Även om MS subtyper är väl definierade kliniskt, har samtliga subtyper liknande underliggande sjukdomsprocesser. Även om inflammation är kopplat till skov, samt neurodegeneration associerat till sjukdomens progression, är det nuförtiden vedertaget att båda patologiska processer pågår parallellt hos i stort sett hos alla MS patienter och är uttalade i olika grad hos MS patienter från olika sjukdoms subtyper.
Siponimod är ett selektiv sfingosin 1 fosfat receptormodulator, som i EU är godkänd för aktiv SPMS. Okrelizumab är det enda godkända preparatet för behandling av PPMS. Prof. Xavier Montalban avslutade med en hoppingivande framtidsvision att ett ökat antal av läkemedelsprövningar och bredden av terapeutiska verkningsmekanismer för behandling av progressiv MS ger hopp att effektiv terapi för progressiv MS kan erbjudas i framtiden.
Validation of three Secondary Progressive Multiple Sclerosis classification methods in five registries within the SPMS Research Collaboration Network
Nästa föreläsare var från svensk forskarkollega Lars Forsberg från Karolinska Institutet. Att systematisk bestämma tidpunkt för SPMS är utmanade för läkare pga. beslutet baseras på långsamt ackumulerat handikapp, som utvecklas oberoende av skov. Beroende på skillnader i klinisk praxis i olika länder, kan delgivning av SPMS diagnos variera mellan olika MS register. Jämförelse av SPMS patienter mellan MS register internationellt kan möjliggöras genom att objektivt definiera SPMS.
Syfte med studien var att validera tre olika data-algoritm baserade metoder att klassificera MS patienter i grupper: antingen RRMS eller SPMS, och jämföra med resultat när behandlande läkare delgivit övergång till SPMS i fem olika europeiska MS register.
För denna studie användes data från MS register från fem europeiska länder: Tjeckien (11,336 patienter), Danmark (10,255 patienter), Tyskland (23,185 patienter), Sverige (11,247 patienter), and Storbritannien (UK) (5,086 patienter). Inklusionskriterier: diagnos RRMS eller fastställd SPMS; ålder ≥ 18 år. Studieperiod var 01/2017 - 12/2019. Tre data algoritm baserade klassifikationsmetoder hade tillämpats; metod 1: modifierade EXPAND kriterier (Kappos, L. et al., 2018. The Lancet 391(10127), 2018), metod 2: data-uträknad definition från Melbourne Universitet men utan “Pyramidal Functional Score” (Lorscheider, J. et al., 2016. Brain 139(9)), metod 3: ”decision tree classifier” från Karolinska Institutet (Ramanujam, R. et al., 2020. medRxiv, 2020.07.09.20149674). Klassifikationsresultat mellan dessa 3 metoder jämfördes med MS registerresultat; sensitivitet, specificitet och precision räknades ut att jämföra data.
Således var klassifikationsresultat (sensitivitet, specificitet och precision) av MS patienter för metod 1: 0.47, 0.85 och 0.79; metod 2: 0.77, 0.87 och 0.85; metod 3: 0.84, 0.83 och 0.84. Andel av oklassificerade patienter med varje metod var följande; metod 1: 20,0%; metod 2: 32,2%; metod 3: 0%. Metoder 2 & 3 gav hög sensitivitet och specificitet samt noggrannhet, medan metod 1 gav hög specificitet med låg sensitivitet. Metod 3 var den ända metod som inte gav några oklassificerade patienter.
Sammanfattningsvis visar studiens resultat att dessa 3 metoder kan användas att klassificera SPMS patienter enligt objektiva kriterier. Metodval beror på forskningsfråga samt hur många patienter man tillåter att vara oklassificerbara.
Disease modifying treatment may delay time to wheelchair in primary progressive multiple sclerosis: a real-life cohort
Mattia Fonderico från Florens Universitet, Italien, var nästa forskare som presenterade sin studie. Okrelizumab är det enda godkända läkemedel som är indicerat att behandla PPMS pga. randomiserade kliniska läkemedelsprövningar har misslyckats visa bromsande effekt för handikapputveckling med andra immunomodulerande behandlingar i denna patientgrupp.
Syftet med studien var att utforska sjukdomsmodifierande behandlingseffektivitet för handikappets milstolpar (EDSS 6 och 7) i en klinisk kohort av PPMS patienter.
I italiensk MS register man har valt ut PPMS patienter som hade minst 3 EDSS skattningar och 3 års uppföljningstid. Studiens baslinje bestämdes antingen vid första EDSS utvärdering för obehandlade patienter eller vid behandlingsstart för behandlade patienter. Immunomodulerande effekter för risk att uppnå EDSS 6 och 7 beräknades mha Cox regressionsmodeller och jämfördes med obehandlad population med liknande klinisk fenotyp.
Från 1214 patienter var 671 kvinnor; hela studiens populationsålder 48.7 ± 11,1 år (medelvärde ± standardavvikelse (SD)), EDSS = 4.1 ± 1.8 (medelvärde ± SD), varav 790 (65%) har fått bromsande behandling under uppföljningsperioden. Av de behandlade patienterna har 57% fått mindre effektiv behandling och 43% högeffektiv behandling. Under uppföljningstiden på 11,6 ± 6,3 år för hela kohorten har 994 (82%) patienter uppnått EDSS = 6, och 539 (44%) har uppnått EDSS = 7. Studiens viktigaste fynd var att längre behandlingsduration med bromsande mediciner reducerade risk att uppnå EDSS = 7 (aHR = 0.73, 95% CI 0.56-0.95, p =0,021).
Studiens resultat visar att längre behandlingstid med bromsande mediciner senarelägger tidpunkt för rolstolsanvändning hos PPMS patienter. Behandling av yngre patienter samt tidigareläggning av bromsande behandlingsstart kan dessutom gynnsamt påverka handikapputveckling långsiktigt.
Ongoing disease modifying treatment associated with misclassification of secondary progressive as relapsing-remitting multiple sclerosis
Nästa talare var prof. Jan Hillert från Karolinska Institutet. Möjlighet att förskriva MS bromsande mediciner för SPMS patienter var tidigare begränsade. Detta ledde till att SPMS ibland behandlades med off-label förskrivning av läkemedel godkända för RRMS. Tidigare studier har påvisat att om man använder objektiva algoritmer som fastställer SPMS, brukar andelen av SPMS patienter stiga i MS register. SPMS är underrepresenterat i klinisk praxis, sannolikt pga. större valmöjlighet av behandlingar för RRMS.
Syftet med studien var att jämföra kliniko-demografiska patientdata för patienter som har fått SPMS fastställt från behandlande läkare med patienter som har RRMS, men är re-klassificerade till SPMS gruppen av en algoritm-baserat SPMS grupperingsmetod.
Samma data användes för denna studie som för Lars Forsbergs projekt, v.g. se beskrivning där. Övergång till SPMS fastställdes av kliniker. Till det tillkom en algoritmbaserad metod för att fastställa övergång till SPMS baserat på ålder och den senaste EDSS (decision tree classifier, Ramanujam, R. et al., 2020. medRxiv, 2020.07.09.20149674).
I dessa fem europeiska MS register blev 8,372 RRMS patients omklassificerade till SPMS (Danmark: n=1,566, Tjeckien: n=1,958, Tyskland: n=2,906, Sverige n=648, Storbritannien: n=1,294), vilket ökade andel av SPMS patienter från 17% till 31%. Omklassificerade patienter var sammantaget yngre, dock sjukdomsdebuterade senare och har haft snabbare progression till SPMS. Andelen av behandlade SPMS patienter där SPMS fastställts av läkare var 36%, men andelen varierade mellan länder (Tjeckien: 18%, Danmark: 35%, Tyskland: 50%, Sverige: 40%, och Storbritannien: 12%). Bland RRMS patienterna som fick SPMS fastställd av algoritmen hade 69% bromsande behandling (OR=4.0, P <0,00004), behandlingsfrekvens varierade mellan länder (Tjeckien: 71%, Danmark: 68%, Tyskland: 78%, Sverige: 80%, och Storbritannien: 40%).
Prof. Jan Hillert konkluderade att SPMS patienter som behandlas med bromsande mediciner, kan klinisk felaktigt klassificeras som RRMS, sannolikt pga. missat fastställd SPMS efter att konvertering till sekundär progress har inträffat. Studiens resultat utmanar användandet av mått “tid till SPMS” som studiens endpoint i jämförande interventionsprövningar om SPMS är fastställd av behandlande läkare. Samtidigt ger studien grund i att använda objektiva klassifikationsverktyg för automatiserad klassificering av MS patienter i sjukdomens subtyper.
Virginija Karrenbauer är neurolog och verksam på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, där hon jobbar med MS.