Kort om några ärftliga näthinnesjukdomar

Hereditär retinal dystrofi på grund av RPE65 mutationer

Hereditär retinal dystrofi på grund av RPE65 mutationer är ett samlingsnamn på 20-25 olika sjukdomsfenotyper som orsakas av mutationer i genen som kodar för RPE65, inklusive retinitis pigmentosa typ 20 (RP20) och Lebers kongenital amaurosis typ 2, (LCA2). 

Mutationer i RPE65-genen leder till nedsatt eller obefintlig aktivitet av RPE65-enzymet, vilket hindrar regenerering av 11-cis-retinal. Därmed blockeras syncykeln vilket leder till synförlust. Med tiden ansamlas toxiska ämnen vilket leder till att näthinnans pigmentepitelceller dör och därefter till en fortgående förlust av fotoreceptorceller.¹

Retinitis pigmentosa orsakad av deletion på kromosom 19

I två stora familjer i Norrbotten har man visat att en stor deletion (avsaknad av DNA) på kromosom 19 orsakar en form av retinitis pigmentosa. Deletionen innebär att proteinnivån av PRPF31 blir för låg, vilket leder till att stavarna förstörs.²

Lebers kongenitala amauros

En annan form av retinitis pigmentosa kallas Lebers kongenitala amauros, en autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av  ett 20-tal kända gener. En variant orsakas av en mutation i genen för ett retina-specifikt guanylatcyklas. Följden blir en minskad produktion av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), varvid fotoreceptorns natriumkanaler hålls stängda i för stor utsträckning.³

Botniadystrofi

Botniadystrofi är en regional form av retinitis pigmentosa och orsakas av mutationer i RLBP1-genen. Det finns cirka 80 patienter som har sjukdomen i Norden. Genen upptäcktes av Marie Burstedt och Ola Sandgren. Botniadystrofi förekommer främst i Västerbotten, men det finns patienter identifierade i andra länder, till exempel i Kanada, Saudiarabien och Japan. Proteinet som RLBP1 kodar för är viktigt för näthinnans återhämtning efter ljusabsorption, och mutationer medför att återhämtningen går för långsamt. Sjukdomen leder till nedsatt förmåga att se i mörker på grund av att syncellerna i näthinnan förstörs. Med åren blir synen allt mer försämrad och leder vanligen till blindhet i vuxen ålder.^2,4

Tappdystrofi 

I några familjer med tappdystrofi (TAD) har man identifierat en mutation i genen som kodar för proteinet PITPNM3. Mutationen orsakar ett aminosyrautbyte i proteinet som troligen stör dess funktion. Det är ännu inte känt hur mutationer i denna gen orsakar sjukdom i näthinnan, men man vet att defekter i motsvarande protein hos bananflugor orsakar grav skada på näthinnan när flugorna utsätts för ljus.²

Makuladystrofi

Makuladystrofi drabbar främst makula lutea (gula fläcken), där den största koncentrationen av tappar finns. En av de vanligare formerna är Bests vitelliforma makuladystrofi. Orsaken är en mutation i genen BEST1 på kromosom 11 (11q13). BEST1 kodar för proteinet bestrofin-1. Proteinets exakta betydelse är inte helt klarlagd, men studier har visat att bestrofin-1 är multifunktionellt och kan fungera både som en kalciumaktiverad kloridjonkanal, som påverkar vätske- och jontransporten genom näthinnans pigmentepitel, och som en vätekarbonatkanal. Mutation i BEST1 leder till att nedbrytningsprodukten lipofuscin ansamlas i gula fläcken och ibland i näthinnans periferi. Detta medför nedsatt funktion och i vissa fall celldöd i pigmentepitelet. När pigmentepitelet inte längre fungerar normalt dör även synceller. Eftersom centrala näthinnan drabbas är det framför allt synskärpan och färgseendet som påverkas.⁵

 
CSNB: Congenital Stationary Night Blindness 

Nyktalopi kan orsakas av mutationer i flera olika gener; PDE6B, RHO, RLBP1 som leder till försämrad neurotransmission till fotoreceptorerna. 

Enhanced S-Cone Syndrome (ESCS)

Enhanced S-cone syndrome (ESCS) sammankopplas ofta med mutation i NR2E3 som leder till en ökning av antalet tappar av S-typ som sker på bekostnad av andra fotoreceptorer.

Referenser

1. Russell S, et al. Voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2017; 390(10097): 849-860. 

2. Marie S. I. Burstedt, MD; Kristina Forsman-Semb, PhD; Irina Golovleva, MD, PhD; et al. Phenotype of Bothnia Dystrophy, an Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa Associated With an R234W Mutation in the RLBP1 Gene. Arch Ophthalmol. 2001;119(2):260-267. doi:10-1001/pubs.Ophthalmol.-ISSN-0003-9950-119-2-eog00008Ocular 

3. Nationella riktlinjer för diagnostik och behandling av ärftliga näthinnesjukdomar, ”State of the Art” - Sveriges ögonläkarförening, 2006.

4. Genetic Mapping of Retinal Degenerations in Northern Sweden Linda Köhn. UMEÅ UNIVERSITY MEDICAL DISSERTATIONS New series no 1305 ISSN 0346-6612 ISBN 978-91-7264-887-6.

5. socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/bests-vitelliforma-makuladystrofi