Genterapi

Genterapi är en form av sjukdomsbehandling baserad på överföring av genetiskt material i form av DNA- eller RNA-molekyler till arvsmassan hos celler.1,2 Exempelvis kan muterade och ej korrekt utformade gener bytas ut mot fungerande versioner hos personer med ge-netiska sjukdomar. På så vis kan felande cellfunktioner korrigeras och kroppen med dess organ tillgodoses med alla de proteiner som den behöver för att fungera korrekt. Gente-rapi kan även användas för att minska produktionen av sjukdomsalstrande proteiner eller få celler att producera proteiner som hjälper immunförsvaret att bekämpa sjukdomar.3 

Till skillnad från traditionella läkemedelsbehandlingar som oftast lindrar sjukdomssymtom och bromsar sjukdomsförlopp har genterapier möjligheten att bota annars kroniska sjukdomar.4,5 För de genterapier som är godkända för användning idag saknas tillräckliga långtidsdata för att med säkerhet kunna säga att ett behandlingstillfälle räcker för livslång effekt.5 

Utvecklingen inom området går fort.6,7 I dagsläget sker forskning och utveckling främst kring genterapier riktade mot monogena sjukdomar, det vill säga sjukdomar orsakade av mutationer på en enda gen, och inom immunterapiområdet där kroppens egna immunceller omprogrammeras genetiskt för att angripa cancerceller. 

Att utveckla behandlingar mot icke-monogenetiska sjukdomar är mer komplext jämfört med monogenetiska sjukdomar där kopplingen mellan sjukdomen och en enda specifik gen är tydligare. Följaktligen har monogenetiska sjukdomar länge legat i fokus för utvecklingen av genterapier men i ökande grad utvecklas idag även genterapier för icke-monogenetiska sjukdomar. 2018 befanns cirka 340 olika genterapier (onkologi exkluderat) i kliniska studier och av dessa var ungefär en tredjedel riktade mot icke-monogenetiska sjukdomar, bland annat HIV och hjärt-kärlsjukdomar.8,9 

CRISPR-teknologin som skapar nya möjligheter inom genredigering driver också på ut-vecklingen inom genterapi-området där den tros få stor påverkan framöver.10

Det finns olika metoder att överföra genetiskt material till arvsmassan i celler i samband med genterapi. Vanligast är att använda virala vektorer, det vill säga modifierade former av virus, som lätt kan ta sig in i celler.11,12 Andra genterapier använder sig av bärarmolekyler som kan binda specifikt till cellmembran och därigenom kan leverera sin last till celler, exempelvis vid siRNA terapier som riktar in sig på leverceller.13 Det forskas även kring användandet av syntetiska vektorer i form av liposomer för överföring av genetiskt material till celler.14

Utvecklingen av genterapier är nära kopplad till utvecklingen inom genetik och bioteknik som möjliggjort en ökad förståelse för genetiskt bakomliggande orsaker till många sjukdomar.15 Dagens tillgång till effektiv DNA-sekvensering och andra metoder för att på genetisk nivå ställa diagnos på sjukdomar är avgörande för att genterapier ska användas på ett effektivt sätt.16 Detta är en del av det som kallas precisionsmedicin där behandlingar individanpassas efter bland annat patienters genetiska förutsättningar att svara på behandling.17

1972 publicerades artikeln Gene therapy for human genetic disease? av de amerikanska forskarna Theodore Friedmann och Richard Roblin i den vetenskapliga tidskriften Science.18 I artikeln presenteras ett vetenskapligt koncept på hur genterapi i praktiken skulle kunna gå till. Artikeln ledde till stort medialt intresse medan forskarsamhället var mer avvaktande under tiden strax efter publicering. Det var först i samband med den så kallade Asilomarkonferensen tre år senare (där riktlinjer för forskning kring rekombinerat DNA-teknologi togs fram) som det verkliga intresset väcktes även i forskarvärlden.19,20 Även om de två artikelförfattarna förutspådde att genterapi är praktiskt möjligt beskrev de att den dåvarande begränsade vetenskapliga förståelsen inom området tillsammans med en rad tekniska hinder skulle kräva stora forskningsinsatser innan en genterapi skulle kunna genomföras på en människa.21

18 år av preklinisk forskning senare inleddes den första godkända kliniska studien av en genterapi 1990. Behandlingen gavs till den då fyraårig flickan Ashanti DeSilva som led av sjukdomen svår kombinerad immunbrist orsakad av en brist på enzymet adenosindea-minas (ADA) i kroppen. Genterapin som baserades på en överföring av en fungerande ADA-gene till Ashantis T-celler lyckades och Ashanti kunde efter behandlingen leva ett normalt liv.22

En rad kliniska studier av genterapier inleddes sedan under nittiotalet men tekniken var omogen vilket ledde till en rad allvarliga biverkningar hos patienter och 1999 rapporterades det första dödsfallet orsakad av en genterapi. Dödsorsaken kopplades till en kraftfull immunrespons orsakad av behandlingen. Efter det hamnade säkerheten hos de virala vektorerna i stort fokus och vilket ledde till en utveckling av betydligt säkrare vektorer.21,22

Tack vare utvecklingen av nya virala vektorer kunde genterapiområdet fortsätta att ta steg framåt och 2003 godkändes en genterapi i Kina, den första genterapin som godkänts av regulatoriska myndigheter någonstans i världen.23 Fram till och med 2019 har drygt 3000 kliniska studier genomförts, varav drygt 120 i fas III, det vill säga det sista steget in-nan eventuellt marknadsgodkännande.24

Referenser
  1. Anguela XM,  High KA. Entering the Modern Era of Gene Therapy. Annual Review of Medicine 70, 273-88 (2019)
  2.   Kaji EH, Leiden JM. Gene and Stem Cell Therapies. JAMA 285, 545–50 (2001).
  3. Gene and Cell Therapy FAQ's. American Society of Gene & Cell Therapy. Tillgänglig via asgct.org/education/more-resources/gene-and-cell-therapy-faqs (besökt 13 maj 2020)
  4. Shahryari A, Saghaeian Jazi M, Mohammadi S, et al. Development and Clinical Translation of Ap-proved Gene Therapy Products for Genetic Disorders. Frontiers in Genetics 10, article 868 (2019)
  5. Kumar SR, Markusic DM, Biswas M, High KA, Herzog RW. Clinical development of gene therapy: results and lessons from recent successes. Mol Ther Methods Clin Dev 3, article 16034 (2016)
  6. Wallskär H. ”Snart 20 nya genterapier om året”. Läkemedelsvärlden (27 nov 2019). Tillgänglig via lakemedelsvarlden.se/snart-20-nya-genterapier-om-aret
  7. Gottlieb S, Marks P. Statement from FDA on new policies to advance development of safe and effective cell and gene therapies. Food and Drug Administration (15 januari 2019). Tillgänglig via: fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-and-peter-marks-md-phd-director-center-biologics
  8. Rittié L, Athanasopoulos T, Calero-Garcia M, et al. The Landscape of Early Clinical Gene Therapies outside of Oncology. Mol Ther 27, 1706-17 (2019)
  9. Ylä-Herttuala S, Baker AH. Cardiovascular Gene Therapy: Past, Present, and Future. Mol Ther 25, 1095-1106 (2017)
  10. Hesman Saey T. CRISPR enters its first human clinical trials. ScienceNews (14 augusti 2019) Tillgänglig via: sciencenews.org/article/crispr-gene-editor-first-human-clinical-trials
  11. Naldini, L. Ex vivo gene transfer and correction for cell-based therapies. Nat Rev Genet 12, 301–15 (2011).
  12. Mingozzi, F, High, K. Therapeutic in vivo gene transfer for genetic disease using AAV: progress and challenges. Nat Rev Genet 12, 341–355 (2011). 
  13. Nair JK, Willoughby JL, Chan A, et al. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA local-izes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing. J Am Chem Soc 136, 16958-61 (2014)
  14. Zhen, S, Li, X. Liposomal delivery of CRISPR/Cas9. Cancer Gene Ther, publicerad online (2019).
  15. Gonçalves GAR, Paiva RMA. Gene therapy: advances, challenges and perspectives. Einstein (Sao Paulo) 15, 369‐75 (2017)
  16. Parker D. The success of gene therapy depends on…diagnostic testing. Cell & Gene therapy (23 april 2019). Tillgänglig via: informaconnect.com/gene-therapy-diagnostic-testing
  17. Ramaswami R, Bayer R, Galea S. Precision Medicine from a Public Health Perspective. Annu Rev Publ Health 39, 153-68 (2018)
  18. Friedmann T, Roblin R. Gene Therapy for Human Genetic Disease? Science 175, 949-55 (1972)
  19. LaFee S. Friedman Recognized for Pioneering Gene Therapy Research. UC San Diego News Center (29 janu-ari 2015) Tillgänglig via: ucsdnews.ucsd.edu/feature/friedmann_recognized_for_pioneering_gene_therapy_research
  20. Wivel NA. Historical perspectives pertaining to the NIH Recombinant DNA Advisory Commit-tee. Hum Gene Ther 25, 19-24 (2014)
  21. Mitha F. The Return of Gene Therapy. LABIOTECH.eu (24 juni 2019). Tillgänglig via: labiotech.eu/features/gene-therapy-history
  22. Michaut L. A History of Gene Therapy: Exploring Lessons Learned In Light of New Approvals. Bio-Agilytix Insight (4 juni 2019). Tillgänglig via: bioagilytix.com/from-the-stage/a-history-of-gene-therapy-exploring-lessons-learned-in-light-of-new-approvals
  23. Pearson S, Jia H, Kandachi K. China approves first gene therapy. Nat Biotechnol 22, 3–4 (2004). 
  24. Gene Therapy Clinical Trials Worldwide. Journal of Gene Medicine. Tillgänglig via: abedia.com/wiley/phases.php (besökt 13 maj 2020)
SE2303060732 (6 mars 2023)
Ärftliga näthinnesjukdomar
Skriv ut
Ögon

Kort om några ärftliga näthinnesjukdomar

Hereditär retinal dystrofi på grund av RPE65 mutationer

Hereditär retinal dystrofi på grund av RPE65 mutationer är ett samlingsnamn på 20-25 olika sjukdomsfenotyper som orsakas av mutationer i genen som kodar för RPE65, inklusive retinitis pigmentosa typ 20 (RP20) och Lebers kongenital amaurosis typ 2, (LCA2).

Mutationer i RPE65-genen leder till nedsatt eller obefintlig aktivitet av...Läs mer

SE2303060732 (6 mars 2023)
Ärftliga näthinnesjukdomar
Skriv ut
Ögon

Gentest i ögonsjukvården

Varför behövs gentest vid ärftlig ögonsjukdom?

Att leva med misstanken om en progressiv ärftlig ögonsjukdom innebär självklart mycket oro och funderingar, både kring sjukdomen och framtiden. Att få en korrekt diagnos och säkrare långtidsprognos innebär att patienten kan förbereda sig mentalt och planera sitt liv. Trots att patienterna får veta att de har en allvarlig progressiv ögonsjukdom,...Läs mer

SE2303060732 (6 mars 2023)
Ärftliga näthinnesjukdomar
Skriv ut
Ögon

Om ärftliga näthinnesjukdomar

Ärftliga näthinnesjukdomar är den vanligaste orsaken till grav synskada hos personer i arbetsför ålder. Idag finns det cirka 5000 personer i Sverige med dessa sjukdomar. Det finns cirka 300 olika former av ärftliga näthinnesjukdomar som ger olika former av syn-handikapp och som har varierande prognos.

De ärftliga näthinnesjukdomar som tas upp här är de ärftliga degenerativa sjukdomarna...Läs mer

SE2303060732 (6 mars 2023)
Ärftliga näthinnesjukdomar
Skriv ut