I dag lever 20–25 miljoner människor i världen med våt AMD.1 I Sverige har drygt 19 000 sjukdomen.2 Med introduktionen av anti-VEGF 2006 (Sverige 2007) inleddes ett nytt behandlingsparadigm som har förbättrat eller bevarat synen hos tusentals patienter med våt AMD. Fram till början av februari 2020 har sjukvården kunnat välja mellan två godkända aktiva substanser (ranibizumab och aflibercept), och därutöver används en tredje icke-godkänd substans, bevacizumab. I takt med att antalet klinikbesök och behandlingar ökat dramatiskt under det senaste decenniet, har jakten på nya läkemedel intensifierats. Målet har bl. a varit att erbjuda patienter ett alternativ som har en längre duration. Med introduktionen av brolucizumab (Beovu®) i början av förra året erbjuds just ett sådant behandlingsalternativ.3 I den här artikeln berättar vi om utvecklingen av brolucizumab, vad den produkten kan tillföra behandlingen av våt AMD och nya erfarenheter sedan brolucizumab lanserades. 

 

 

Ett anti-VEGF:s viktigaste effekt är att stänga av vätskeläckage från vaskulära endotelceller

Våt AMD kännetecknas av tillväxt av omogna blodkärl i koroidea. Kärltillväxten orsakar vätskeläckage, blödningar och ärrbildning. Obehandlad våt AMD leder snabbt till förvrängd och kraftigt nedsatt syn. Behandling med ett anti-VEGF syftar till att stoppa cellproliferationen hos de vaskulära endotelcellerna och att stänga av blodkärlsläckage. Nya rön från 2020 visar att olika aminosyror på VEGF-receptorn styr vätskeläckaget respektive blodkärlsnybildningen.4 Eftersom ett anti-VEGF stänger av läckaget hos de omogna vaskulära endotelcellerna är detta läkemedlets huvudeffekt, snarare än att hämma nybildning av blodkärl, en teori som bl. a har framförts av Anders Kvanta, adjungerad professor vid Karolinska Institutet och överläkare på S:t Eriks Ögonsjukhus.5

 


Beovu-molekylen består av den minsta funktionella enheten för en antikropp, ett s.k. enkelkedjigt antikroppsfragment (scFv) som har en hög affinitet till isoformer av VEGF A.7

 

Biologisk ingenjörskonst som löste två utmaningar

Med målsättningen att erbjuda ett anti-VEGF som torkar ut retina effektivare och har en längre duration, inleddes utvecklingen av brolucizumab för mer än ett decennium sedan. Allt började med en idé om en helt ny plattform - singel-chain antibody fragments (scFv). Syftet var att minska molekylstorleken och därigenom förbättra permeabiliteten genom ögonvävnaden, men också för att öka mängden molekyler per injektionsvolym. Detta lyckades forskarna på Novartis med. Brolucizumab är det första ögonläkemedlet baserat på scFv. Molekylvikten är endast 26 kDa,3 jämfört med aflibercept som väger 115 kDa.6 Den kliniska dosen per injektion är 6 mg jämfört med 2 mg för aflibercept7, dvs. brolucizumab innehåller fler anti-VEGF-molekyler per injektionsvolym. 

Utvecklingen av brolucizumab, började egentligen redan på 70-talet när Georges Köhler och César Milstein utvecklade en metod att producera monoklonala antikroppar, ett arbete som belönades med Nobelpriset i fysiologi och medicin 1984. För att placera utvecklingen av brolucizumab i större perspektiv, bad vi Hans-Gustaf Ljunggren, professor/överläkare vid Centrum för Infektionsmedicin, Institutionen för Medicin, Huddinge, KI och ledamot i Nobelförsamlingen vid KI, reflektera över de landvinningar forskarvärlden har åstadkommit inom immunologin de senaste decennierna. 

- Det är ju på den vägen som mycket av läkemedelsutvecklingen går nu mot biologiska läkemedel, där man utgår ifrån en monoklonal antikropp som har en viss specificitet. Man klonar de antigenbindande domänerna från den tunga och lätta kedjan på antikroppen, linkar ihop dem och gör en liten ”biomolekyl”.

 


Hans-Gustaf Ljunggren, professor/överläkare vid Centrum för Infektionsmedicin, Institutionen för Medicin, Huddinge, KI och ledamot i Nobelförsamlingen vid KI. Foto: Ulf Sirborn

 

Vad skulle du säga är fördelarna med att använda antikroppsfragment?

- Det finns flera fördelar. En är att den möjliggör en förenklad produktion eftersom de här små fragmenten kan produceras i bakterier istället för i cellkulturer som i fallet med hela antikroppar. Vidare finns stora möjligheter att länka ihop flera sådana här molekyler så att man får multimera fragment som har en mycket högre affinitet. Man kan också skapa multivalenta antikroppar d v s. antikroppar med olika specificitet.

- Det stora perspektivet är ju att vi har att göra med en mycket förfinad teknologi. Det är intressant att tekniken också har hittat in i ögonområdet där det finns en klar applikation - en liten molekyl som kan injiceras in i ögat, som sedan söker sig till den här målstrukturen, VEGF. 

 

Ett omfattande kliniskt prövningsprogram 

Det kliniska utvecklingsprogrammet för brolucizumab omfattar kliniska data på upp till två års behandlingstid hos 2202 personer med våt AMD i 7 kliniska studier. Resultaten från de inledande fas I/II studierna användes för att stödja dos- och regimval för fas III-studierna, HAWK & HARRIER.

HAWK & HARRIER var två randomiserade, dubbelmaskerade multicenterstudier med aktiv kontroll hos patienter med våt AMD. Totalt 1817 patienter behandlades i två år (1088 med brolucizumab och 729 med jämförelsepreparatet aflibercept). Studiernas primära effektmått var förändringen från baslinjen av BCVA (best corrected visual acuity) till vecka 48, där effektmåttet skulle visa non inferiority för brolucizumab jämfört med aflibercept. Studierna pågick i 96 veckor.8

 


Studiedesign: Efter de tre första månatliga doserna (veckorna 0, 4 och 8) ställdes brolucizumab-patienterna på ett 12:e veckors intervall, med valet att ändra doseringsintervallet till var 8:e vecka baserat på sjukdomsaktiviteten. Sjukdomsaktiviteten bedömdes av en läkare under det första 12 veckorsintervallet och vid varje påföljande behandlingsbesök var 12:e vecka. För patienter som vid något av dessa besök, visade sjukdomsaktivitet (t.ex. försämrad synskärpa, ökning av CST och/eller närvaro av IRF/SRF eller sub-RPE- vätska) ändrades behandlingsintervallet till var 8:e vecka.

 

 

Studieresultat:

Resultaten från de båda studierna visade i korthet att patienter som behandlades med brolucizumab uppnådde synvinster med en genomsnittlig förändring av BCVA som var likvärdig med aflibercept q8w. Minskningen av CST från baslinjen var statistiskt signifikant större för Beovu vs. aflibercept i båda studierna.* HAWK & HARRIER visade också att andelen patienter med kvarstående vätska intraretinalt och/eller subretinalt var statistiskt signifikant färre i gruppen som behandlats med Beovu vs. aflibercept i både HAWK & HARRIER studierna.** Vidare var förekomsten av okulära biverkningar likartad i alla behandlingsgrupper.8*** 

* 161 mot 134 mikron i HAWK, p<0,001, 174 mot 134 mikron i HARRIER, p<0,001. Minskningen i CST kvarstod vid vecka 48: 173 mot 144 mikron i HAWK, p<0,001 194 mot 144 mikron i HARRIER, p<0,001
**Andelen patienter (%) med IRF och/eller SRF var statistiskt signifikant färre i gruppen som behandlats med Beovu vs. aflibercept i båda studierna. 34 % mot 52 % i HAWK, p<0,001, 29 % mot 45 % i HARRIER, p<0,001. Skillnaden kvarstod vid vecka 48: 31 % mot 45 % i HAWK, p<0,001 26 % mot 44 % i HARRIER, p<0,001. 
*** HAWK: brolucizumab 6 mg, 61,1%; aflibercept, 55,8%; HARRIER: brolucizumab 6 mg 47,0%; aflibercept, 47,7%).

HAWK & HARRIER var alltså en stor studie med hela 408 centra i Nord-, Central- och Sydamerika, Europa, Asien, Australien och Japan. Michael Larsen, klinisk professor och överläkare, avdelingen för ögonsjukdommar på Rigshospitalet i Köpenhamn, deltog som nationell koordinator i en av fas III studierna. 

Michael Larsen och hans team stod högt på listan i valet av deltagande kliniker i världen.

- Rigshospitalet har stor erfarenhet av intravitreal medicinsk behandling, som började redan på 90-talet med behandling av infektioner i näthinnan hos AIDS- patienter. Vi är kända för en stark förmåga att rekrytera patienter till kliniska studier. Det internationella samarbetet i kliniska studier är viktigt och utvecklande för oss. Till exempel har vi här på Rigshospitalet en egen fas I enhet.

 


Larsen, klinisk professor och överläkare, avdelingen för ögonsjukdommar på Rigshospitalet i Köpenhamn

 

Och så var ni även med i fas I studien för brolucizumab?

- Ja, kliniska utvärderingar i tidigt stadium har hög prioritet för Rigshospitalet. Man ser ju betydelsen inte minst nu i Coronatider hur viktigt det är att samhället och den akademiska världen har kapaciteten i samarbete med industrin att snabbt kunna designa och genomföra studier. Så när vi fick frågan att även vara med i fas III studien, Harrier och utvärdera brolucizumab som är en mindre anti-VEGF-molekyl med fem sex gånger så stor dos per injektion så upplevde vi det som väldigt spännande.

Michael Larsen och hans team var med till att rekrytera 12 patienter till Harrier-studien. Inför studiestart samlades mer än 500 deltagare från Europa i ett s.k. ”investigator-möte”. Under studiens gång genomfördes också uppföljningsmöten i samband med internationella kongresser där deltagare från båda studierna deltog. 

- Vi var där med en grupp läkare, studiekoordinatorer och optometristen, där vi gick igenom alla studiedetaljer. Den här typen av möten har en stor betydelse för personalen som var inblandade i studien, inte minst viktigt för sjuksköterskorna och optometristen som får möjlighet att möta kollegor som arbetar i samma funktion. 

Michael menar att erfarenhet från internationella samarbeten som detta, bidrar till att bygga upp ett nätverk till kollegor runt om i världen, men de ger också spinn off-effekter på andra områden.

- Ett resultat är att vi nyligen har blivit inbjudna till ett EU-samarbete, European Refererence Network for Rare Eye Diseases (ERN- Eye) som skapats för att driva på utvecklingen för diagnostik och behandling av sällsynta ögonsjukdomar. 

HAWK & HARRIER var de första studierna på våt AMD som tillämpade ”masked investigator identifikation” i bedömningen av sjukdomsaktivitet för att bestämma ett lämpligt dosintervall. Michael förklarar:

- Målsättningen med studierna var att man ville testa för durabilitet. Därför skapades en strikt procedur som var predifinerad i avseende kriterier för val av injektionsintervallet baserat på funktion och anatomi. På så sätt skapades en uniformitet i bedömningen mellan olika ”masked investigators”. Jag tyckte att det fungerade bra och är positiv till att vi lyckades visa på en extra durabilitet för brolucizumab.

 

Potential safety signals

Brolucizumab lanserades i USA oktober 2019. Efter tre månader hade ca 80 000 injektioner administrerats. De höga behandlingstalen bekräftade att brolucizumab hade en plats att fylla avseende sjukvårdens behov för att kunna erbjuda patienter ett alternativt preparat med bättre uttorkning och ett längre behandlingsintervall. Men i en introduktion av nya och innovativa behandlingar ställs man ibland inför oväntade utmaningar. I februari 2020, i samband med ett möte i ASRS (American Society of Retinal Specialist) rapporterades 14 fall av retinal vaskulit hos patienter som behandlas med brolucizumab, 11 av dessa rapporterades som ocklusiva.9,10 Ett omfattande säkerhetsarbete inleddes. Norvartis nordiska medical advisor och ögonspecialist, Cecilia Rönnbäck, berättar: 

- Med ledordet transparens initierade vi tre åtgärder. Det bildades en arbetsgrupp ”Coalition” bestående av internationella experter som tillsammans med en expertgrupp från Novartis fick i uppgift att besvara fyra frågor: Vad orsakar dessa sällsynta biverkningar? Hur kan vi karakterisera patienter med ökad risk? Vad kan man göra för att förebygga biverkningarna? Hur ska de behandlas? Vidare tillsattes 54 säkerhetsteam, ett för varje land där brolucizumab är registrerat, som dokumenterar biverkningar. Allt publiceras på vår hemsida brolucizumab.info där alla intresserade kan gå in och följa status. Slutligen, skapade vi ytterligare en extern grupp av specialister ”Safety Review Committee (SRC)” där patienterna i HAWK & HARRIER studierna avmaskeras och reanalyseras. 

Så här långt har SRC-gruppen kunnat fastställa att incidensen för retinal vaskulit, retinal kärlocklusion och retinal vaskulit i kombination med retinal kärlocklusion till 4,6% och incidensen svår synnedsättning vid dessa händelser till 0,7%.11 Vilka andra slutsatser kan man dra så här lång? Cecila fortsätter:

- Det vi vet är att arbetsgruppen ”Coalition” har identifierat att patienter som tidigare haft IOI eller vaskulär ocklusion har en något större risk för att utveckla retinal vaskulit eller retinal vaskulär ocklusion. Därför ska man ha en ökad vaksamhet hos patienter med en historik av tidigare inflammationer.


Arbetsgruppen ”Coalition” har nyligen publicerat en behandlingsguide12 ger en vägledning för behandlingen med brolucizumab, vilken också adapterats av Medicinska Retinaklubben och NAG Medicinsk retina13, som i korta lag, rekommenderar att:

  • Inför varje injektion med brolucizumab skall patienterna undersökas av en ögonläkare. Vid förekomst av intraokulär inflammation skall brolucizumab inte ges.
  • Patienterna ska informeras om risken för intraokulär inflammation och vilka symtom som kan tyda på intraokulär inflammation (rodnad, ljuskänslighet, värk, rörliga grumlingar, synförsämring). Vid förekomst av dessa symtom ska de snarast kontakta sin behandlande ögonklinik.
  • På den behandlande ögonkliniken ska det finnas rutiner för behandling och uppföljning av intraokulär inflammation vid användning av brolucizumab.

Beovus plats i terapin

Möjligheten att kunna erbjuda nAMD-patienter med kvarstående subretinal vätska och en hög injektionsbörda ett alternativ, när befintliga behandlingar inte fungerar, är angeläget. Förbättring eller upprätthållande av synskärpa, mätt med BCVA, är huvudmålet vid nAMD-behandling.14 För att uppnå detta mål krävs uttorkning av näthinnan.15 Kvarstående vätska kan leda till skador på fotoreceptorerna och försämrad syn16. HAWK & HARRIER-studierna har visat att brolucizumab kan få bort vätskan i näthinnan* bättre än aflibercept.8 Även den höga injektionsbördan hos en del patienter är en utmaning. I en real world studie på nästan 80 000 patienter med nAMD hade 32 % av patienterna vid 1-årsuppföljning ett injektionsintervall var 8:e vecka eller tätare.17 En 2-årig studie med aflibercept och ranibizumab visade att cirka 60 % av patienterna i varje grupp fick återgå till månatliga injektioner vid minst ett tillfälle.18

I Sverige är situationen bättre än i många andra länder. Enligt Svenska makularegistret2 är andelen patienter som är stabila (+/-5 bokstäver EDTRS) eller har förbättrats (>5 bokstäver EDTRS) ca 80 %. Men för resterande andelen behövs behandlingsalternativ. 

 

Två patientfall som belyser brolucizumabs plats i terapin 

Brolucizumab är nu godkänt i 54 länder. En allt större erfarenhet börjar byggas upp. Här redovisas två typfall där brolucizumab har gjort skillnad. Både patientfallen bygger på switch från andra preparat. 

Fall 1

71 årig kvinna med våt AMD på höger öga. Har tidigare fått flera anti-VEGF injektioner med treat-and extend regim på 4–6 veckors intervall. BCVA på injektionsdagen, då brolucizumab sattes in, var 0,5 och 4 dagar efter injektion med brolucizumab var den 0,63 med en minskning av subretinal vätska. 4 veckor efter behandling var visus 0,8 och 8 veckor efter behandling var visus 1,0. Patienten fortsatte i treat-and-extend regim och senaste visus var 0,8 16 veckor efter behandlingsstart. 

 


1. 02/2020 BCVA: 0,63; T&E. anti-VEGF. 2. 03/2020 BCVA: 0,5. Brolucizumab. 3. +4 days BCVA: 0,63

 

Fall 2

En 60 årig patient med våt AMD på vänster öga och progressiv synminskning de senaste två månaderna. Behandlades initialt med aflibercept under ett år, växlade sedan över till ranibizumab (6 injektioner med 4 veckors intervall) för att sedan återigen gå tillbaka till aflibercept. Efter 54 injektioner med aflibercept och nio med ranibizumab hade patienten, trots behandlingen, kvarstående subretinal vätska och PED samt visus på 0,63. Patienten växlades därför över till brolucizumab. Patienten följdes upp efter sex veckor och man såg då en avsevärd minskning av SRF. Patientens behandlingsintervall förlängdes nu till åtta veckor där synen hade ökat till 0,8. OCT visar på en gradvist avtagande vätska med minskning av PED och bättring i visus.

 


1. 03/2020 BCVA: 0,63. Efter 54 inj. aflibercept. Behandling med brolucizumab inleds. 2. 04/2020 BCVA: 0,63. Andra inj. brolucizumab. 3. 06/2020 BCVA: 0,8. Tredje brolucizumab.

 

Behandlingsrekommendation

Baserat på all säkerhetsfakta och snart två års erfarenhet av klinisk behandling rekommenderas brolucizumab inledningsvis till patienter, utan tidigare historia av IOI eller vaskulär ocklusion, som har terapisvikt med andra anti-VEGF och en stor injektionsbörda.

Efter NT-rådets rekommendation att brolucizumab är ett alternativ till övriga anti-VEGF-läkemedel19 står nu Novartis väl förberedda att hjälpa behandlande ögonkliniker med att starta upp behandlingen med brolucizumab. Vi låter Cecilia avsluta:

- Till patienter har vi tagit fram informationsmaterial. Vi erbjuder utbildning till sjuksköterskor och till läkare, ger vi kontinuerliga uppdateringar av nya studier och vi arrangerar webinarier. Detta är bara några exempel på stöd och hjälp vi erbjuder klinikerna. Vi finns bara ett telefonsamtal bort. 

 


Cecilia Rönnbäck, Nordisk Medical Advisor, Ögonspecialist, Novartis

 

Referenser
  1. Wong WL, et al. The Lancet Global Health. 2014;2:106-16
  2. Svenska Makularegistret, årsrapport 2019
  3. Beovu SPC
  4. Smith R O et al Life 2020;9:e54056 DOI: 10.7554/eLife.54056
  5. https://www.medhub.se/lakemedel/oftalmologi/beovur/medicinsk-och-vetensk...
  6. Holz FG, et al. Ophthalmology. 2016;123(5):1080-1089
  7. Eylea SPC
  8. Dugel PU, et al Ophthalmology 2020;127:72 84.
  9. Safety of Beovu (brolucizumab). https://www.brolucizumab.info/. Accessed August 27, 2020.
  10. Beovu Update for ASRS Members. https://www.asrs.org/clinical/clinical-updates. Accessed August 27, 2020.
  11. Monés et al. https://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(20)31075-7/fulltext
  12. Baumal et al. Ophthalmol Retina . 2020 Sep 29;S2468-6530(20)30400-0.  doi: 10.1016/j.oret.2020.09.020.
  13. https://swedeye.org/rekommendation-angaende-brolucizumab-beovu/
  14. Nguyen et al. Ophthalmology 2020 Jul;127(7):963 76.
  15. Schmidt E et al. Prog Retin Eye Res. 2016;50:1 24.
  16. Ambalti J et al. Neuron. 2012;75:26 39.
  17. Khanani AM, et al. Ophthalmol Retina. 2020;4:122 133.
  18. Gillies MC, et al. Ophthalmology 2020;127:198 210.
  19. Beovu (brolucizumab) vid neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) NT-rådets yttrande till regionerna 2021-01-29
Betygsätt sidan
SE2105079051 (7 maj 2021)
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request