Om AML

Akut myeloisk leukemi (AML) är en av de vanligaste leukemiformerna hos vuxna och har bland de lägsta överlevnadstalen för alla leukemier, särskilt hos patienter med FLT3-mutationer.

 

AML

Patofysiologi

I de flesta fall uppstår AML som en de novo-malignitet.1 En klonal population av myeloida celler bildas, vars proliferation och differentiering har ändrats på grund av genetiska och molekylära förändringar, inklusive:1 

  • stora kromosomala rearrangemang; t.ex.  t(8:21)
  • mutationer i signalmolekyler och enzymer; t.ex. FLT3, STAT3, DNMT3A

 

Som ett resultat av detta störs utvecklingen av myeloida prekursorceller, vilket leder till onormala trombocyter, röda och vita blodkroppar samt en motsvarande minskning av deras friska motsvarigheter.7

 

Orsaker

Även om orsaken till AML i de flesta fall är okänd finns det flera riskfaktorer:2

  • rökning
  • manligt kön 
  • hög ålder
  • överexponering för organiska lösningsmedel; som bensen
  • behandling för annan cancer; särskilt kemoterapi och strålbehandling
  • vissa patienter med annan allvarlig blodsjukdom; t.ex. polycythemia vera, essentiell trombocytemi, myelodysplastiskt syndrom

 

Epidemiologi

AML är den vanligaste akuta leukemin hos vuxna med över 20 000 fall per år bara i USA.1 I Sverige diagnostiseras årligen omkring 350 vuxna med AML, motsvarande en incidens av 3-4 fall per 100 000 invånare och år. Prevalensen beräknas till 13,7 per 100 000.4 I högre åldrar drabbas fler män än kvinnor. Förekomsten är tio gånger högre hos personer över 65 år jämfört med de under 65 år med en medianålder på 71 år. Femårsöverlevnaden är omkring 27%.3

 

Symtom

Patienter med AML upplever vanligtvis trötthet och måttliga, ospecifika influensaliknande symtom som:7

  • feber
  • andnöd
  • blödningar och blåmärken
  • petekier
  • svaghet eller trötthet
  • viktminskning eller aptitlöshet

 

Diagnos

Förutom rutinmässig fysisk undersökning och fullständig blodstatus görs följande tester för att diagnostisera AML.6

Cytogenetisk analys

Ett obligatoriskt element i diagnostiken för att upptäcka kromosomavvikelser. Enligt WHO omfattar "AML med återkommande genetiska avvikelser" åtta balanserade translokationer och inversioner (och deras varianter); ”AML med myelodysplasierelaterade funktioner” diagnostiseras, baserat på nio balanserade arrangemang och flera obalanserade avvikelser, när antalet blod- eller märgsblaster är ≥20%.6

Morfologi

På blod bör ≥ 200 leukocyter räknas och vid märgutstryk ≥500 cellkärnor. AML definieras av ett blast- eller märgantal >20%, utom för AML med t(15; 17), t(8; 21), inv.(16) eller t(16; 16).6

Immunofenotypning

Generellt sett uttrycker ≥20% av leukemicellerna markörer för AML. Vanligtvis tidiga hematopoes-associerade antigener men inte markörer för myeloid- och monocytisk mognad.6

Screening för genetiska mutationer

Patienter bör testas för mutationer i:6

  • NPM1, CEPBA och RUNX1 - definierar sjukdomskategorier
  • FLT3-aktiverande mutationer (både ITD och TKD) - har prognostiskt värde och kan behandlas med tyrosinkinashämmare
  • TP53 och ASXL1 - förknippas med dålig prognos6

 

Behandling med högdoskemoterapi och kurativ målsättning hos patienter med FLT3-mutation9

Den allmänna metoden för aktuell terapi har inte förändrats väsentligt under de senaste åren. En första bedömning utvärderar om en patient anses vara kandidat för induktionsbehandling med intensiv kemoterapi. Även om en bedömning av risk för behandlingsrelaterad mortalitet (TRM) efter intensiv behandling vanligtvis är mest relevant hos äldre patienter (vanligtvis över 65 år), är ålder bara en, och inte den viktigaste, prediktorn för TRM. Därför bör enbart ålder inte vara den avgörande faktorn för val av behandling.6

Resultat från cytogenetik bör erhållas inom 5-7 dagar. Resultaten från NPM1- och FLT3-mutationsscreening bör vara tillgängliga inom 48-72 timmar, åtminstone hos patienter som planeras för intensiv kemoterapi, och resultaten från ytterligare molekylär genetisk testning bör vara tillgängliga under den första behandlingscykeln.6 

 

Induktionsbehandling

Patienter tillgängliga för intensiv kemoterapi genomgår först induktionsbehandling, kemoterapi i högdos med tillägg av FLT3-hämmare9 för att uppnå fullständig remission (CR). Tyvärr kvarstår minimal restsjukdom ofta vid CR, och återfall kommer oundvikligen att uppstå om behandlingen avbryts. Därför bör ett gynnsamt svar på induktionsbehandlingen följas av konsolideringsbehandling för att minimera eventuell kvarvarande sjukdom och uppnå varaktig remission1. Hos yngre vuxna uppnås komplett remission i 60-80% av fallen jämfört med 40-60% hos patienter ≥60 år.6

 

Konsolideringsbehandling

Patienter i remission bör erbjudas konsolideringsbehandling för att minimera eventuell kvarvarande sjukdom och förhindra återfall. Tillgängliga alternativ för konsolidering inkluderar kemoterapi med tillägg av FLT3-hämmare14 samt allogen  stamcellstransplantation (allo-SCT). När man väljer mellan dessa alternativ bör risken för TRM vägas mot risken för behandlingssvikt eller återfall.
Konsolideringsregimer kan inkludera enbart högdoscytarabin eller kemoterapi i högdos med flera läkemedel vilket ofta leder till liknande resultat.6

Frågan om vilket antal cykler av konsolidering som är optimalt saknar fortfarande svar. I de flesta studier ges 2-4 cykler efter att CR har uppnåtts.6

 

Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT)

AML är den vanligaste indikationen för allo-SCT med en årlig ökning på 10%. Donatorn kan vara ett HLA-matchat syskon, en matchad obesläktad registerdonator (MUD) eller en haplo-identisk donator, vilket innebär att man kan hitta en givare till nästan alla patienter.9 Inför en allo-SCT ges en kombination av kemoterapi och immunsupression (konditionering) som kan vara myeloablativ (MAC) eller reducerad (RIC), vilket gör allo-SCT tillgänglig för patienter upp till 75 år. I realiteten transplanteras dock bara en minoritet av AML-patienterna då ålder, samsjuklighet, toxicitet vid tidigare behandling, oförmåga att nå remission och tidiga återfall eller refraktär leukemi förhindrar detta.6

 

FLT3 vid AML

Receptortyrosinkinaset FLT3 uttrycks normalt på stamceller i benmärgen och deltar i hematopoesen. Hos AML-patienter uttrycks FLT3 på 70-100% av de leukemiska blasterna och mutationer i FLT3-genen finns i blaster hos cirka 30% av patienter med nydiagnostiserad AML.1 Dessa patienter har en sämre prognos på grund av ökad risk för återfall och kortare DFS och OS.1,2

 

FLT3-mutationer vid AML

Två former av FLT3-mutationer finns vanligtvis hos patienter med AML och resulterar i  aktivering av receptorn.5,6 Den första typen, intern tandemduplikation (ITD), finns hos omkring 25% av alla patienter med AML.2 Förekomsten av FLT3-ITD är mycket åldersberoende och varierar från 5-16,5% hos pediatriska patienter till 20-32% hos vuxna patienter.6-7
 

FLT3-ITD

Ett antal stora kohortstudier har dokumenterat att FLT3-ITD-mutationer är förknippade med dålig prognos. Studierna har tydligt visat att patienter med FLT3-ITD-mutationspositiv AML har signifikant kortare DFS, EFS och OS samt en ökad risk för återfall.2,6

 

FLT3-TKD

FLT3-TKD-mutationer är små mutationer i aktiveringsloopen för FLT3 som mest representerar punktmutationer i kodon D835 eller deletioner av kodon I836.10 Det prognostiska värdet av FLT3-TKD är mindre etablerat och fortsatt kontroversiellt jämfört med FLT3-ITD.6,10 Den låga prevalensen av FLT3-TKD-mutationer (ca 6-7,5%) kan göra det svårare att bestämma dess prognostiska väde.10 En metaanalys av vuxna AML-patienter visade en påverkan av FLT3-TKD-mutation på DFS men inte på OS.8
 

FLT3 är en prognostisk och prediktiv markör

Prognostiska markörer ger information om långsiktiga resultat, medan prediktiva markörer associeras med effekten av ett visst läkemedel och kan införlivas i behandlingsbeslut.11 FLT3-ITD-mutationer hos patienter med normal cytogenetik har under många år kopplats till sämre långsiktiga resultat.3,9
Resultat från RATIFY-studien visar att patienter med FLT3-muterad AML, inklusive FLT3-ITD och FLT3-TKD, gynnas av midostaurinbehandling,12 gör FLT3 användbar både som prognostisk faktor och prediktiv markör.3,9,12 Därför rekommenderas nu att alla patienter testas för FLT3-ITD och FLT3-TKD parallellt med initiala diagnostiska test.9 Eftersom resultaten krävs för att avgöra om en patient är kandidat för behandling med FLT3-hämmare bör svar erhållas inom 48-72 timmar.9

 

FLT3-mutationstest

Flera internationella vårdprogram rekommenderar FLT3-testning.3,14 Patienter med FLT3-muterad AML är kandidater för behandling med FLT3-hämmaren midostaurin i kombination med kemoterapi.3,9,12
Midostaurin är godkänt för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad FLT3-positiv AML som är kandidater för intensiv kemoterapi. Midostaurin är idag den enda godkända FLT3-hämmaren i Sverige med denna indikation. Behandlingen påbörjas på dag 8 av induktionsbehandlingen13. Därför är det  viktigt att FLT3-status fastställts inom åtta dagar efter diagnostiserad AML. Nuvarande riktlinjer stödjer testning tidigt i diagnostikprocessen, parallellt med morfologi och utvärdering av immunofenotyp.3,9,14

 

Referenser 
  1. Gilliand DG, Griffin JD. Blood. 2002;100(5):1532-1542.
  2. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. Blood. 2001;98(6):1752-1759.
  3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. V1.2018.
  4. Litzow MR. Blood. 2005;106(10):3331-3332.    .
  5. Kayser S, Schlenk RF, Londono MC, et al. Blood. 2009;114(12):2386-2392.
  6. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Blood. 2002;99(12):4326-4335.
  7. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Blood. 2002;100(13):4372-4380. 
  8. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Leukemia. 2005;19(8):1345-1349.  .
  9. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Blood. 2017; 129(4):424-447.
  10. Bacher et al. BLOOD.  2008; 111 (5):2527-2537
  11. Nalejska et al. Mol Diagn Ther (2014) 18:273–284
  12. Stone et al N Engl J Med 2017;377:454-64 (RATIFY study)
  13. Rydapt (midostaurin) Produktresumé: 2020-06-25. www.fass.se .
  14. Svenskt vårdprogram AML; 2019-04-26 Version 4.0. www.sfhem.se/riktlinjer .
Betygsätt sidan
SE2101288103 (Januari 2021)
×

Ask Speakers

×

Medical Information Request